Al meer dan 25 jaar zet het insituut zich in om hedendaagse kunst te onderzoeken en stimuleren over de hele wereld. Sinds zijn oprichting in 1990 heeft het insituut meerdere internationaal bekende kunstenaars hun eerste solotentoonstelling gegeven en introduceerde een groot aantal niet-Europese kunstenaars aan het Nederlandse en Europese publiek. Toonaangevende tentoonstellingen van Hélio Oiticica (1992), Ken Lum (1990), Frederick Kiesler (1997), David Lamelas (1997), Manfred Pernice (2000), Meschac Gaba (2001), Yto Barrada (2004), Tris Vonna-Michell (2007), Saâdane Afif (2008), Geoffrey Farmer (2008), Cosima von Bonin (2011), Qiu Zhijie (2012), Alexandre Singh (2012) en AA Bronson (2013) zijn enkele voorbeelden van experimentele projecten in Witte de With.
Een traditie van opdrachten voor nieuwe werken, installaties en performances toont het unieke vermogen van het technische team om nauw samen te werken met kunstenaars en zo hun werk tot leven te brengen en te presenteren. Kunstenaars als Angela Bulloch, Liam Gillick, Mahony, Rita McBride, Paola Pivi, Willem de Rooij, Alexandre Singh en Xu Zhen hebben belangrijke delen uit hun oeuvre voor en met Witte de With ontwikkeld, waarbij ze vaak nieuwe media verkenden en experimenteerden met een schaalvergroting van hun werk.
Elke directeur heeft bijgedragen aan het creëren van nieuwe definities van de praktijk van het maken van tentoonstellingen. Achtereenvolgende directeuren sinds de oprichting zijn: Chris Dercon (1990 - 1995), Bartomeu Marí van 1996 tot 2001, Catherine David van 2002 tot 2004, Hans Maarten van den Brink interim directeur van mei 2004 tot april 2006, Nicolaus Schafhausen van 2006 tot 2011 en Defne Ayas van 2012 tot 2017. Sofía Hernández Chong Cuy is sinds 1 januari 2018 directeur.
Het insituut verwelkomt regelmatig grote denkers als onderdeel van ambitieuze en internationaal georiënteerde publieke programma’s. Het doel van deze evenementen is om vooroordelen en aannames in twijfel te trekken en nieuwe interpretaties van artistieke vragen en hun maatschappelijke context te ontwikkelen. Met deze missie in het achterhoofd heeft het instituut toonaangevende denkers aangetrokken zoals Charles Esche, Brian Holmes, Tim Griffin, Rem Koolhaas, Maria Lind, Suhail Malik, Martha Rosler, Hans Ulrich Obrist, Ou Ning, Stefano Baia Curioni, Andrea Phillips, Uwe Fleckner, Sven Lütticken, Markus Miessen, Qiu Zhijie, en Willem Schinkel.
Het insituut laat op internationale schaal zijn sporen na in de vorm van publicaties zoals de Cahiers serie, die telkens een jaar lang de activiteiten van Witte de With volgde en uitdiepte. Hierin werd onder andere verslag gedaan van discursieve programma's zoals Rotterdam Dialogues, en beleidsvormende politieke keerpunten als Super-diversity van Tariq Ramadan. Deze erfenis werd in 2013 voortgezet in de vorm van het online platform WdW Review.WdW Review.
De geschiedenis als instituut in de voorhoede van de hedendaagse artistieke praktijk zal worden bewaard en openbaar gemaakt door middel van een doorlopend archiveringsproject. Hiervoor worden kunstenaars uitgenodigd door onze tijdlijn te snijden en daar kerntentoonstellingen, teksten, en kunstenaars uit te halen. Hun bevindingen worden weer samengevoegd in een serie nieuwe opdrachten die in tentoonstellingen en online gepresenteerd worden.