Lars Spuybroek verwierf internationale bekendheid na de bouw van zijn HtwoOexpo, in 1997. Dit is het eerste gebouw ter wereld waarin nieuwe media volledig geabsorbeerd worden in de geometrische vorm van de architectuur. Met zijn architectenbureau NOX, gevestigd in Rotterdam, ontwierp hij ook de D-toren. Deze toren bestaat uit een interactieve structuur, waarbij licht verandert van kleur door de veranderende emoties van de inwoners van een stad. Eenzelfde interactief ontwerp van Spuybroek is het Son-O huis. Dit is een openbaar werk, waarin muziek speelt afhankelijk van de manier waarop bezoekers zich bewegen door de ruimte. Spuybroek heeft verschillende prijzen gewonnen en over ter wereld tentoongesteld, onder andere op de Biënnale van Venetië, het Centre Pompidou in Parijs, de Victoria & Albert in Londen en het Guggenheim in Bilbao. Hij heeft aan veel verschillende universiteiten gedoceerd, waaronder Columbia University in New York, de Bartlett in Londen en ESARQ in Barcelona. Van 2001 tot 2006 was hij hoogleraar digitale ontwerptechnieken in Kassel, Duitsland.

Sinds 2006 is hij professor in architectuur aan het Georgia Institute of Technology in Atlanta. Zijn laatste boek, getiteld The Sympathy of Things: Ruskin and the Ecology of Design (NAI Publishers, 2011), is een theoretische herziening van de ideeën van John Ruskin.